正序生物CS-121首例高乳糜微粒血癥患者完成給藥，顯示良好安全性及顯著療效
當地時間2025年11月6日，專注于新型基因編輯技術、處于臨床階段的創新生物醫藥科技企業正序生物（上海）宣布，與安徽醫科大學第一附屬醫院合作開展的針對高乳糜微粒血癥/高甘油三酯血癥的靶向APOC3的堿基編輯藥物CS-121注射液的研究者發起的臨床研究（Investigator Initiated Trial, IIT）治療的首位患者已完成給藥并順利出院。患者患有高乳糜微粒血癥，歷史空腹甘油三酯（TG）水平>12.5 mmol/L，多次誘發急性胰腺炎。此次IIT試驗為劑量爬坡試驗，患者在單次最低劑量給藥后三天內，空腹TG水平顯著下降，且未發生不良反應。這是全球首次通過靶向堿基編輯APOC3基因治療高血脂患者的案例。
全球首例接受APOC3基因編輯治療（正序生物CS-121注射液）的高血脂患者（右5）完成給藥并順利出院
高乳糜微粒血癥是一種因血液中乳糜微粒異常升高導致的代謝性疾病，常與脂質代謝紊亂相關，主要表現為空腹甘油三酯（TG）水平極度升高，可能引發不可預測且潛在致命的急性胰腺炎等嚴重并發癥，是嚴重高甘油三酯血癥（Severe Hypertriglyceridemia，sHTG）最嚴重的一種亞型。高乳糜微粒血癥包含家族性高乳糜微粒血癥綜合征（Familial Chylomicronemia Syndrome，FCS）和多因素高乳糜微粒血癥綜合征（Multifactorial Chylomicronemia Syndrome，MCS）。其中FCS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由于脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein lipase，LPL）基因或參與調控LPL活性的關鍵基因發生雙等位基因突變，導致脂蛋白脂肪酶功能受損，使甘油三酯的分解代謝產生障礙，從而造成體內乳糜微粒的蓄積，通常患者的空腹TG水平≥10 mmol/L (885 mg/dL)，全球發病率在十萬分之一到百萬分之一之間；而MCS則由多種因素引起的病理狀態，其發病受遺傳背景、生活習慣或其他代謝疾病共同影響，全球發病率高達1/600。
目前，高乳糜微粒血癥的主要治療策略是將患者的空腹甘油三酯（TG）水平控制在急性胰腺炎風險閾值以下（通常需<5.7 mmol/L，即 500 mg/dL），然而目前已上市的各類降甘油三酯的藥物對這類患者的效果微乎其微，患者仍然面臨患急性胰腺炎等并發癥的風險；嚴格的飲食控制盡管可以通過每日極低脂肪的飲食來實現乳糜微粒的降低，但是患者往往很難長期堅持，依然持續面臨嚴重高甘油三酯血癥帶來的風險。研究發現，一種主要在肝臟中產生的蛋白質APOC3在調節血漿甘油三酯方面發揮著重要作用，對大規模人群的檢測研究發現，攜帶天然APOC3功能缺失突變的人群甘油三酯水平含量較低且不表現其他臨床癥狀。隨著基因編輯技術的發展，通過在基因層面調控APOC3的表達從而降低甘油三酯水平的治療策略得以實現，這將為高乳糜微粒血癥/高甘油三酯血癥患者帶來治愈的希望。
正序生物CS-121注射液是利用上海科技大學自主研發的高精準變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）（Wang et al.，Nat Cell Biol，2021）開發的針對高乳糜微粒血癥/高甘油三酯血癥的首款體內基因編輯藥物。tBE由脂質納米粒（Lipid Nanoparticle，LNP）包裝，通過靜脈注射給藥遞送至患者肝臟，對靶標基因APOC3進行精準堿基編輯，模擬天然APOC3功能缺失人群中的有益突變，下調APOC3的基因表達，進而達到降低甘油三酯水平的目的。通過基因水平的編輯，該療法有望實現“一次給藥，終身有效”的降甘油三酯的目標。tBE屬于下一代基因編輯技術，不需要破壞DNA雙鏈即可實現對單堿基突變進行精準校正，不會促發p53通路激活和染色體異常等安全風險。相比較其他基于CRISPR技術的基因編輯療法，CS-121安全性更高，不會引發患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風險，更不會帶來由CRISPR/Cas9切斷DNA雙鏈而激活p53通路導致的肝毒性等副反應。在前期的動物試驗中，CS-121的安全性和長期有效性已經獲得驗證，在肝臟、肺、肌肉、脾臟、卵巢、心臟、腎臟等各種組織中均沒有檢測到脫靶編輯。
正序生物CS-121注射液治療的首位患者是一名患有高乳糜微粒血癥的63歲男性。患者在2025年10月18日接受CS-121最低劑量單次給藥，給藥后三天內，空腹TG水平顯著下降，并于給藥后第3天順利出院。截至報道日期，未出現產品相關的不良事件。
正序生物CS-121注射液IIT項目的主要研究者為安徽醫科大學第一附屬醫院周煥教授，吳志麗主任。
正序生物是一家已經進入IND臨床階段的創新生物醫藥科技公司，其開發的首款體外基因編輯藥物CS-101注射液已經成功治愈數十例β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血病患者。正序生物正在加速推進首款體內基因編輯藥物CS-121注射液進入IND臨床及上市，有望為高乳糜微粒血癥/高甘油三酯血癥等代謝類疾病患者帶來“一次治療，終身有效”的顛覆性治療方案。
（特別感謝安徽醫科大學第一附屬醫院、上海科技大學及上海臨床研究中心）
關于正序生物
正序生物（CorrectSequence TherapeuticsTM）是一家專注于新型基因編輯技術、處于臨床階段的生物醫藥科技公司，孵化自上海科技大學，致力于利用自主知識產權的堿基編輯體系，開發突破性精準療法，造福人類健康。公司基于以變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）為代表的自主IP堿基編輯系統創建了多種精準療法，針對遺傳疾病、代謝疾病、心血管疾病等布局了多條管線，首條管線即將進入關鍵性臨床試驗（Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗）階段。
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