| 這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例。

今年1月，由上海科技大學(xué)孵化的創(chuàng)新生物醫(yī)藥科技企業(yè)——正序生物自主研發(fā)的堿基編輯藥物“CS-101”注射液治愈了多名β-地中海貧血癥患者，他們成功擺脫輸血依賴，回歸到正常生活中。目前，首例患者總血紅蛋白濃度已經(jīng)持續(xù)穩(wěn)定至130克/升以上，擺脫輸血依賴近5個月，這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例。

而就在4月2日，“CS-101注射液”成功獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的新藥臨床試驗（IND）默示許可。這是中國首個針對β-地中海貧血癥的堿基編輯創(chuàng)新療法。

高校前沿的科研成果，結(jié)合市場需求，從實驗室研發(fā)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，在生物技術(shù)的未來賽道上，以“新”促“質(zhì)”，造福患者。

變“開胸”為“微創(chuàng)”手術(shù)

地中海貧血癥是全世界最常見的一種遺傳病。在中國，中型/重型地中海貧血癥患者大約有30萬人，攜帶地中海貧血癥突變的人群接近3000萬。在患者體內(nèi)，由于基因缺陷導(dǎo)致血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈不能合成，從而血紅蛋白失去攜氧功能，導(dǎo)致患者面黃肌瘦、營養(yǎng)不良。

如何進行治療？“遺傳病或罕見病很多都是由DNA突變導(dǎo)致的。”上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授、基因編輯中心主任、正序生物創(chuàng)始人陳佳告訴記者，這一類疾病用傳統(tǒng)藥物很難達到治愈的效果，而且傳統(tǒng)藥物可能會帶來副作用。“這時，我們就需要利用基因編輯技術(shù)對突變的基因進行校正。”陳佳解釋，也就是一種被稱為“分子魔剪”的基因編輯技術(shù)。

陳佳教授

但是，“分子魔剪”在基因編輯時會產(chǎn)生DNA的雙鏈斷裂，這有點像對基因進行“開胸手術(shù)”，對細胞的毒性比較大。而正序生物自主研發(fā)的堿基編輯技術(shù)，相當于“化刀為筆”，就像利用一支能改寫基因的“有魔力的筆”，把錯誤的堿基進行校正。“這就好比對基因做‘微創(chuàng)手術(shù)’，不需要產(chǎn)生DNA的雙鏈斷裂，對細胞、基因組的損傷都非常小，很適合在臨床上對遺傳性疾病進行治療。”

CS-101注射液是正序生物利用自主研發(fā)的變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）開發(fā)的創(chuàng)新型精準基因編輯療法。通過對患者自體造血干細胞進行精準堿基編輯，重新激活γ-珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，使患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，更早擺脫輸血依賴。同時，因為不會引發(fā)患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風(fēng)險，顯示出了更好的有效性和安全性，從而實現(xiàn)“一次治療，終生治愈”。

正序生物研發(fā)中心——細胞房

基礎(chǔ)研究是土壤

十年前，在美國開展博士后研究的陳佳毅然決定回國，在上科大擔(dān)任教職，同時也開始了從基礎(chǔ)科研到技術(shù)創(chuàng)新的歷程。

回國時，在生命科學(xué)領(lǐng)域，大家都在研究“分子魔剪”。但是，在基因編輯過程中，編輯酶也有副作用，容易造成脫靶和非目的性突變。比如說，基因編輯在剪斷、拼接DNA鏈條時，原本想編輯A基因，結(jié)果卻編輯了B基因，有可能產(chǎn)生新的疾病。那么，是否有一種巧妙的設(shè)計，能將基因編輯中的“脫靶突變”降低為零？

陳佳教授和學(xué)生在做實驗

陳佳在開展博士后研究期間所研究的DNA損傷修復(fù)，和基因編輯的關(guān)聯(lián)性很大。“于是，我和團隊便嘗試把DNA損傷修復(fù)的機理、機制拓展到基因編輯，把基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化應(yīng)用到生物技術(shù)。”而這一轉(zhuǎn)化過程，陳佳帶領(lǐng)著團隊做了上萬次的實驗。

在此期間，上科大對研發(fā)、科創(chuàng)都給予了很大的支持。在硬件方面，當時使用的基本是國內(nèi)最領(lǐng)先的設(shè)備；如果沒有所需要的儀器，可以向校內(nèi)其他實驗室借用；如果需要高精尖儀器，還可以向?qū)W校提出申請，進行采購。而在陳佳眼中，更重要的是，在上科大，能有很多機會和志同道合的教授在一起交流，碰撞出“火花”。

護士正在為β-地中海貧血癥患者進行造血干細胞回輸后沖袋

      而在陳佳心中，“基礎(chǔ)研究是創(chuàng)新技術(shù)的土壤”。事實上，突破“CS-101”研發(fā)困境的靈感，正是來源于一次課堂講學(xué)。2019年，當時研發(fā)團隊在研究“降低脫靶突變”時遇到了“瓶頸”，一直無法解決，巧的是，在一次課堂講授經(jīng)典基礎(chǔ)知識時，陳佳突然“靈光一現(xiàn)”，想到可以利用這種經(jīng)典方法解決問題，課后他和實驗室同學(xué)進行交流，攻克了當時最大的難關(guān)。

如今，雖然成立了初創(chuàng)企業(yè)，但是陳佳依然是一名教授。“基因編輯是國際上非常重要、有廣泛應(yīng)用潛力的技術(shù)。但是基因編輯技術(shù)更新?lián)Q代很快，為了不被淘汰，需要持續(xù)的研發(fā)引擎。”陳佳說，在實驗室可以天馬行空般地做科研，開展失敗率很高但很有挑戰(zhàn)性的實驗。比如把“變形式基因編輯器”轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品時，當時研發(fā)了7-8種編輯器，最后挑了一種最適合臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品。 

“從某種角度說，在實驗室持續(xù)研發(fā)是一種創(chuàng)新的原動力。”陳佳告訴記者，術(shù)業(yè)有專攻，企業(yè)負責(zé)把科研成果變成產(chǎn)品，而學(xué)校則專注于科研創(chuàng)新，兩者的很多思路、理念是完全不同的。如今，教授依然是教授，在實驗室的廣闊天地里做研究，保證旺盛的研發(fā)能力。作為教師、科學(xué)家、企業(yè)創(chuàng)始人，科研創(chuàng)新工作在陳佳的不同角色中相互支撐、良性循環(huán)。

正序生物研發(fā)中心實驗室

全球獨立專利許可

如何不讓科研成果“躺”在實驗室里？

2017年，陳佳團隊申請了全中國第一個堿基編輯的技術(shù)專利，目前已經(jīng)獲得了授權(quán)；之后，又挑戰(zhàn)申請更高難度的國際專利并獲得成功。目前，變形式堿基編輯器已經(jīng)獲得了中國、美國、澳大利亞等多個國家的授權(quán)，是目前中國唯一獲得海外專利授權(quán)的堿基編輯體系的底層專利，也是國際上綜合靶向編輯能力和防止脫靶保證最好的專利技術(shù)。

正序生物取得的各項專利

在學(xué)校支持下，2019年，陳佳團隊的“新型堿基編輯工具治療遺傳性疾病”項目參加了上科大創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大會并獲獎，受到投資人青睞，獲得了4000萬元的A輪融資。在上科大技術(shù)轉(zhuǎn)移辦公室?guī)椭拢?020年，正序生物創(chuàng)立，正式把科研項目推向了轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

其實，陳佳也曾猶豫是否“創(chuàng)業(yè)”。“因為既是教授，又是企業(yè)創(chuàng)始人，可能會很累。”陳佳坦言，當時學(xué)校技術(shù)轉(zhuǎn)移辦公室的負責(zé)人找他談心，鼓勵他應(yīng)該試試。思考了很久之后，陳佳決定和另外三位科研合作者一起創(chuàng)業(yè)，每個人負責(zé)一個方向。

如今，正序生物與上科大簽署專利組合全球獨占許可協(xié)議，并與醫(yī)院順利開展臨床試驗。對于專利，為何采取“許可”而非“買斷”？陳佳坦言，如果是買斷，費用會比較高；而采取“許可協(xié)議”的方式，則是國際上比較通行的方式，并且和上科大的紐帶關(guān)系依然存在。

正序生物的專利墻