4月2日，專注于新型基因編輯技術(shù)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥科技企業(yè)正序（上海）生物科技有限公司（以下簡稱“正序生物”）自主研發(fā)的針對β-地中海貧血癥的堿基編輯藥物“CS-101注射液”成功獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗?zāi)驹S可（受理號：CXSL2400021）。

這是中國首個針對β-地中海貧血癥的堿基編輯創(chuàng)新療法，也是正序生物里程碑的一刻。對于正序生物來說，回想起第一次看到首例患者的試驗數(shù)據(jù)，同樣是激動人心的時刻。

Yes！我們做到了！

2024年的1月剛過去一周，正在開會的正序生物首席執(zhí)行官牟曉盾收到了同事傳來的數(shù)據(jù)，她看了一眼，忍不住拍案而起：“Yes！我們做到了！”

那是全球第一位通過堿基編輯療法治療重型β-地中海貧血癥的患者數(shù)據(jù)。在收到數(shù)據(jù)的八周之前，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，在一項由研究者發(fā)起的臨床試驗中，一名患者接受了堿基編輯療法正序生物CS-101的治療。截至報道日期，該患者總血紅蛋白濃度已升高并且保持在140g/L以上，且未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)的不良事件；而在接受堿基編輯療法之前，這位患者每兩周就不得不輸注4單位紅細胞。

“這也就意味著，這位患者可以回歸正常生活了！”牟曉盾激動不已。這是正序生物CS-101首次在人體試驗中被證明可以治愈重型β-地中海貧血癥。

通過對患者自體造血干細胞中的HBG1/2啟動子區(qū)域進行精準(zhǔn)堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ-珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，使患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，實現(xiàn)單次給藥即可徹底治愈β-地中海貧血癥的目的。

由于tBE技術(shù)編輯靶點的高效性和安全性，相較于其他基于CRISPR技術(shù)的β-地貧基因編輯療法，正序生物CS-101注射液可以使患者迅速地完成造血重建，更快地達到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴；同時不會引發(fā)患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風(fēng)險，顯示出了更好的有效性和安全性。

安全性對我來說是底線

在牟曉盾的身后，正序（上海）生物科技有限公司幾個大字熠熠生輝——一家以基因編輯技術(shù)為突破口，爭做世界一流的創(chuàng)新藥公司已經(jīng)悄悄嶄露自己的鋒芒。而擦亮它的人之一就是牟曉盾。

作為美國“第一款”PD-1的開發(fā)者之一，牟曉盾也乘著這股風(fēng)，在生物制藥的藍海一路前行。從輝瑞到默沙東，再到藥明生物，牟曉盾的職級越來越高，她的視野也越發(fā)開闊。

她具備豐富的生物制藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗，曾經(jīng)負責(zé)全球供應(yīng)鏈和多個研發(fā)生產(chǎn)一體化新基地的建設(shè)和投產(chǎn)；熟悉美國、歐洲、澳洲、新加坡、韓國和中國的新藥臨床和商業(yè)化報批程序；更從零開始搭建基地，最終帶領(lǐng)近1000人的團隊，建立了微生物發(fā)酵和病毒產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)的全球一體化平臺。更重要的是，她具備了戰(zhàn)略選擇的眼光。

長年從事研發(fā)工作的質(zhì)疑本能始終伴隨著她的思考，她更清楚什么才是自己想要的。隨著對于基因編輯的深入研究，牟曉盾感覺到，這個賽道似乎并非像外界所普遍認為的那樣成熟：包括CRISPR等基因編輯有一個共同特點，即完全切斷DNA雙鏈、重新整合修復(fù)基因，這可能會帶來大片段染色體缺失、染色體易位等安全問題。

“我認為，現(xiàn)有的大多數(shù)基因編輯療法并未能達到可靠的安全性，也就談不上產(chǎn)業(yè)化。”牟曉盾判斷稱，“我是做藥出身，安全性對我來說是底線。而且以我在制藥工業(yè)界的經(jīng)驗來看，如果底層技術(shù)在源頭上就存在安全性問題，那么，在整個藥物開發(fā)的流程中，無論進行多么豐富、創(chuàng)新的工藝開發(fā)，或是臨床治療方案的優(yōu)化，都無法糾正由底層技術(shù)所帶來的安全性問題。”

帶著一種特有的審慎，牟曉盾開始等一個機會。

補足安全性“致命短板”

生命科學(xué)的海浪滾滾向前。幸運的是，與過去每一次技術(shù)革新都有所不同，這一次，中國本土的科學(xué)家們已得到了極大的成長。

早在牟曉盾之前，學(xué)界翹楚，與牟曉盾同為“80后”的上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授陳佳更早一步看到了CRISPR基因編輯技術(shù)的安全性“致命短板”。

到2020年時，陳佳發(fā)明了至少可補足這一“短板”的五大新系統(tǒng)：具有更高精度和更高編輯效率的增強型堿基編輯器（eBE）、能在基因組A/T富集區(qū)域內(nèi)開展有效編輯的Cpf1（一種與Cas9互補的新型蛋白）堿基編輯器、能在G/C富集區(qū)域和高甲基化DNA區(qū)域內(nèi)實現(xiàn)高效編輯的hA3A堿基編輯器、能避免激活DNA損傷相應(yīng)通路的dCas12a堿基編輯器（BEACON），以及可同時消除gRNA依賴性和gRNA非依賴性脫靶突變的具有超高編輯精準(zhǔn)度的變形式堿基編輯器（tBE）。

2020年，陳佳聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)生物信息學(xué)專家楊力教授、武漢大學(xué)細胞和基因治療以及藥物遞送專家殷昊教授、上海科技大學(xué)蛋白質(zhì)工程專家楊貝教授三位好友一起創(chuàng)業(yè)，正序生物自此誕生。而且，與早一輩科學(xué)家不同的是，這一批科學(xué)家們在海外求學(xué)時，就已接觸到了各類創(chuàng)業(yè)的可能，深知資本以及專業(yè)的管理者能為創(chuàng)業(yè)企業(yè)帶來的賦能。

“現(xiàn)在，他們急需一位舵手，來幫助他們把已完成的技術(shù)積累推向產(chǎn)業(yè)化，實現(xiàn)真正的治病救人。”2021年，投資人把正序生物的企業(yè)介紹放到了牟曉盾桌上。已深入了解過基因編輯技術(shù)的牟曉盾仔細研究了一番，感到眼前一亮。

“如果說CRISPR基因編輯技術(shù)對于基因的編輯如同一場傷筋動骨的開胸手術(shù)，那么，堿基編輯則是‘化筆為刀’——不再用‘手術(shù)刀’剪斷DNA雙鏈，而是直接用‘筆’改寫錯誤的字母，即突變的堿基。”牟曉盾以極快的語速分析著：由于遺傳性疾病中約一半是由單堿基突變導(dǎo)致，因此，堿基編輯技術(shù)不僅能夠在龐大的基因組中精準(zhǔn)、永久地改變單個堿基對，還可以根據(jù)不同疾病的突變位點對其進行自由組合，這就解決了CRISPR最大的安全性風(fēng)險！

這個等待已久的機會，來了。

馳騁全球市場的起點

此時，距離正序生物的成立也不過三年。

過去，人們很難相信，這樣的速度、這樣的質(zhì)量、這樣的領(lǐng)先性會發(fā)生在中國，但是，在肉眼可見的未來，人們將會逐漸習(xí)慣，這一切會持續(xù)在中國發(fā)生。

“在化學(xué)藥領(lǐng)域，中國在起步階段就比國外晚了近百年；到了生物藥階段，中外技術(shù)代差已極大縮小，大約是三十至四十年的時間；而到了細胞和基因治療的時代，這個技術(shù)的代差就更短了。從全球來看，現(xiàn)在只有中國和美國掌握了基因編輯治療最原創(chuàng)的核心技術(shù)。”牟曉盾篤定地告訴記者。

正序生物CS-101注射液在IIT臨床研究中取得了顯著成效，目前已有多位接受治療的患者成功擺脫輸血依賴，均回歸到正常生活中。首例患者總血紅蛋白濃度已經(jīng)持續(xù)穩(wěn)定至130g/L以上，擺脫輸血依賴近5個月，這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例。同時，未報告與CS-101注射液相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。這表明CS-101注射液具有良好的安全性和療效，為患者提供了“一次治療，終身治愈”的希望。而此次CS-101注射液獲批IND，將推動中國原創(chuàng)的堿基編輯技術(shù)向臨床藥物的快速轉(zhuǎn)化，以造福更多的地貧病患。

“CS-101的‘全球第一’將會是正序生物馳騁全球市場的一個起點，接下來，正序生物還會做出許多個具有全球引領(lǐng)性的、完全屬于中國自己的創(chuàng)新產(chǎn)品。”牟曉盾說道，臉上洋溢著自信的光彩。

文字丨科Way

美編丨小H

（感謝浦東科委對正序生物的關(guān)注和支持）